Nuevo Inhibidor de la Beta-Lactamasa: La aspergillomarasmina y la pared Celular

Dr. Estuardo Tercero Muxi
Médico Internista – Infectólogo

La pared celular sirve a las bacterias para mantener su forma y resistir la presión intracelular. Su estructura en todas las bacterias es muy similar pero la cantidad de capas varía, por ejemplo las bacterias gram-negativas tienen entre 1 y 3 capas mientras las gram-positivas entre 10 y 20. Esta malla cuya unidad básica es el peptidoglucano o mureína está conformada por los glucanos β-1,4-N-acetylglucosamina (NAG) y subunidades de ácido N-acetylmurámico (NAM), unidos a puentes peptídicos lo que le confiere estabilidad y flexibilidad a la vez. La longitud de los glucanos es variable entre las distintas bacterias, 25 unidades en E coli hasta 100 en B subtilis. 1-2

La síntesis de la pared celular lleva 3 fases. La primera ocurre en el citoplasma y se caracteriza por la síntesis de precursores del NAM y NAG. La segunda ocurre en la membrana, aquí debe acontecer una translocación de los precursores hacia fuera de la membrana citoplasmática por moléculas lipofílicas como bactoprenol y catalizadores como translocasas y flipasas. Proceso llevado a cabo por proteínas de la familia SEDS (shape, elongation, division, and sporulation). El tercero y último paso es la polimerización, llevado a cabo por las PBP (Penicillin Binding Proteins) que catalizan las reacciones de transglucolización y transpeptidización. Existen varios tipos de PBPs: de alto peso molecular, de bajo peso molecular y beta-lactamasas. Las PBP son fundamentales en el proceso de mantenimiento, síntesis y reparación de la pared celular. Los beta-lactámicos se unen de forma irreversible a algunas de estas PBP, en particular las de alto peso molecular ocasionando una incapacidad catalítica en su función molecular, con lo cual la pared celular pierde su estabilidad y la bacteria literalmente explota incapaz de soportar la presión interior. La familias de PBPs se expresan de forma diversa en los diferentes tipos de bacterias, algunas no presentan sitio de unión a beta-lactámicos como la PBP2b de algunos gram positivos. En estos casos a pesar de una alta concentración de antibiótico la PBP continuará con su función catalizadora con lo cual la bacteria será resistente. 2

Las beta lactamasas por su lado, se unen a los antibióticos beta lactámicos impidiendo su actividad sobre las PBPs. Las enterobacterias se vuelven resistentes por poseer serina-beta-lactamasas o una metalo-beta-lactamasas. Tanto el grupo serina como el ion zinc proveen la capacidad de inactivar el anillo beta lactámico impidiendo la actividad de beta lactámicos incluyendo los carbapenems. 1-3

Existen publicaciones desde 1963 que reportan la purificación y características de una toxina obtenida de ciertos hongos: la aspergillomarasmina. Motzura en 1993 describe la capacidad quelante de esta toxina sobre zinc e indica su baja toxicidad en ratones. Recientemente King y colaboradores, han demostrado el efecto de la aspergillomarasmina A, de reestablecer la susceptibilidad a carbapenems tanto in vitro como en un experimento en ratones 3.   En teoría la aspergillomarasmina anularía la capacidad hidrofílica del zinc de la NDM-1 permitiendo la actividad de los antbióticos como meropenem sobre cepas previamente resistentes. 4-6

Este reporte es tan solo el inicio de una nueva molécula y habrá que esperar si logra pasar las siguientes fases experimentales para convertirse en una nueva generación de inhibidores de beta-lactamasas.

 Bibliografía:

  1.  J Am Chem Soc. Apr 13, 2011; 133(14): 5274–5283. Published online Mar 18, 2011. doi: 10.1021/ja1074739
  2. Microbiol Mol Biol Rev. Dec 2005; 69(4): 585–607. doi: 10.1128/MMBR.69.4.585-607.2005
  3. Nature 510 (7506): 503–506. 2014. doi:10.1038/nature13445
  4. The American Journal of Medicine Volume 39, Issue 5, Pages 708–721, November 1965. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/0002-9343(65)90093-8
  5. C R Seances Soc Biol Fil. 1963;157:107-9.
  6. Helvetica Chimica Acta (in French) 48 (4): 729–750. doi:10.1002/hlca.19650480409. ISSN 0018-019X.
  7. http://betalactaminas.wordpress.com/2010/09/05/inhibidores-de-betalactamasa/

Foto tomada de: http://betalactaminas.wordpress.com/2010/09/05/inhibidores-de-betalactamasa/

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